Greek conta a história de Rusty Cartwright (Jacob Zachar), um caloiro da fictícia Universidade Cyprus-Rhodes. Após entrar na universidade, Rusty quer fazer parte duma fraternidade e descobrir um jeito divertido de viver a vida. Dividido pela responsabilidade dos estudos e o clima de festa, Rusty passará por novas experiências enquanto enfrenta os desafios da vida adulta. A série traz ainda outros jovens personagens que também buscam o seu lugar na agitada vida social de Cyprus-Rhodes, como Casey Cartwright (Spencer Grammer), a irmã mais velha de Rusty, que pretende ser a mais nova presidente do grupo Zeta Beta Zeta (ZBZ). Para isso, mantém um namoro considerado perfeito com o jovem promissor Evan Chambers (Jake McDorman). Porém, a sua vida amorosa entra em conflito com a aproximação de Cappie (Scott Michael Foster), seu ex-namorado e líder da fraternidade “ovelha negra” do campus.