A série segue os eventos na cidade de Mystic Falls, Virginia. Uma pequena cidade fictícia assombrada por seres sobrenaturais. O foco principal da série é o triângulo amoroso entre a protagonista, Elena Gilbert (Nina Dobrev) e os irmãos, Stefan (Paul Wesley) e Damon Salvatore (Ian Somerhalder). Os dois têm um passado sombrio. Mais tarde, a luz é lançada sobre o misterioso passado da cidade, envolvendo a malévola ancestral de Elena, Katherine, que procura vingança contra a cidade, e os irmãos originais, que deram origem aos vampiros.